وهناك عدة فرضيات وأسباب قد تكون المسئولة عن حدوث هذه المضاعفات للمريض وتشمل:
1ـ فرضية الانحراف إلى سبيل السربتول The Sorbitol Pathway وفي الأشخاص العاديين يقوم إنزيم الألدوز المختزل Aldose Reductase بتحويل كمية بسيطة جداً من الجلوكوز إلى مادة السربتول Sorbitol عادة ولكن في حالة تراكم كمية كبيرة من الجلوكوز كما في مرض السكر فإن كمية السربتول تزيد وهي محاولة من الجسم في الحصول على (الجلوكوز ـ6ـ فوسفات) كطريقة بديلة لتأمين الطاقة كما في الشكل المقابل
وكذلك فإن بعض مرضى السكر ـ وليس كلهم ـ وبسبب التركيز العالي للجلوكوز في أعصابه وخاصة في خلايا شوان فإن كمية السربتول التي تتراكم بشكل أكبر من المعتاد أثناء تحوله إلى الفركتوز يعزى إليها ويعتقد بأنها المسئولة عن المضاعفات الناتجة في الأعصاب الطرفية أو ما يدعى بالاعتلال العصبي.
وأبكر الإشارات إلى حدوث الاعتلال العصبي هو تأخر حدوث التنميل والتخدير في اليد عند استعمال جهاز الضغط (ضغط الدم) بالمقارنة مع الشخص السليم وهذا ما يسمى ارتفاع المقاومة لمظاهر نقصان الدم في المكان المحروم RICF Increase Resistance to Ischaemic Conduction Failure وكذلك عندما نجد فرق الضغط بين وضع الوقوف ووضع الجلوس بمعدل أكبر من 30 مليمتر زئبقي 30mmHg فإن هذا يكون مؤشراً إلى حدوث اعتلال عصبي تلقائي Autonomic Neuropathy لذا ينصح مرضى السكر بعد تعاطي المأكولات والمشروبات المحلاة بالسربتول والفركتوز.
2 ـ فرضية ارتباط الجلوكوز بالبروتينات غير الإنزيم Non Enzymatic Glucosylation Proteins بسبب ارتفاع الجلوكوز في الدم وحول الأنسجة فإن نسبة ارتباطه بالبروتينات الموجودة بالدم وفي الأنسجة يزيد وهذا يؤدي إلى الأعراض التالية:
أ ـ زيادة انجذاب o2 مع الهيموجلوبين.
ب ـ نقصان قدرة الكريات الحمراء على التشكل وزيادة التصاقها.
جـ ـ تغير طبيعة الكلاجين Collagen الموجود في الجلد والأربطة فيصبح متغير الذوبان وبسبب ذلك يصبح الجلد مشدوداً وشمعياً وهذا يؤدي إلى نقصان حركة المفاصل.
دـ في الأعصاب الطرفية يحدث تغيير في التركيب والتوصيل.
هـ ـ تقل مرونة الرئة.
و ـ في الغشاء القاعدي للكبب Glomerular Basement Membrane يحدث تغيير في تركيبها فقد تزيد سماكتها وتنشد أو تصبح مرشحة للبروتينات.
ز ـ تصاب عدسة العين بالمياه البيضاء Cataract.
3ـ الفرضية الوعائية : وتعني حدوث جلطة أو نزيف في الأوعية الصغيرة المغذية للأعصاب Vasa Nervosum وهذا قد يؤدي إلى الشلل المؤقت أو الدائم للعصب.
4ـ مشاكل ارتفاع الدهون : وهذا يحدث بسبب عدم استخدام سكر الدم وتحلل الدهون في الأنسجة الدهنية ويؤدي ذلك إلى مشكلة ارتفاع الدهون في الدم والحماض الكيتوني الذي ذكرناه سابقاً.
5 ـ وهناك عدد من المشاكل الأخرى تنتج بمرور الوقت مثل ضمور العضلات والالتهابات البكتيرية والفطرية وبعض الأمراض الجلدية المرافقة.